“吞噬记忆”的小胶质细胞或让记忆调控有迹可循

2020-02-11 10:55:19 来源: 科技日报 作者: 江耘

洪恒飞 吴雅兰 科技日报记者 江耘

记忆随时在发生,而遗忘如影随形。海马体是负责记忆的编码和存储的重要脑区。记忆信息被编码于一些神经元中,称之为记忆印迹细胞。然而,记忆究竟如何随时间消退,一直让人捉摸不透。

经过3年多的努力,浙江大学医学院谷岩研究员课题组和王朗副研究员课题组首次发现,用于免疫的小胶质细胞通过清除突触而引起记忆遗忘,并且进一步发现补体信号通路参与了小胶质细胞介导的遗忘,并且依赖于记忆印迹细胞的活动。该研究发表于国际顶级期刊《科学》。

免疫细胞“兼职”参与记忆减退

“我们在特点场景中给小鼠施加电击刺激,使其建立对这个环境的记忆,并在35天后,让小鼠重返该场景观察其表现。”谷岩介绍,正常小鼠会因为对环境充满好奇四处活动,但如果留有恐惧记忆,则会僵住不动。

研究人员通过计算单位时间内小鼠处于静止不动的时间,衡量小鼠记忆保留情况。由于海马体中的记忆提取,主要通过编码相关记忆信息的记忆印迹细胞的激活。研究人员发现,小鼠遗忘的同时伴随着印迹细胞的激活率的下降。

图1. 记忆的遗忘随着时间而逐渐发生。研究人员发现,训练35天后,小鼠freezing的时间显著低于5天时的检测结果,表明时间越久,记忆的遗忘越显著。受访者供图

“作为中枢神经系统中的主要免疫细胞,小胶质细胞约占大脑细胞总数的10%-15%左右。越来越多研究表明,它对于神经系统发育、神经元活动以及神经环路功能也有重要的调节作用。”王朗笑称,揭开印迹细胞的激活率下降的谜团,我们决定从它开始“破案”’。

课题组将清除小胶质细胞的小鼠进行了记忆的形成和提取等一系列的实验后,发现印迹细胞的重新激活率下降的现象得到抑制,对记忆遗忘的抑制作用非常显著。

“去除小胶质细胞的小鼠的恐惧反应要比对照组更加明显,处于静止状态的时间是对照小鼠的2倍多。”谷岩说。

图2. 清除小胶质细胞抑制了遗忘。A-B:用CSF-1抑制剂PLX3397(PLX)特异性清除小胶质细胞后,小鼠的遗忘被抑制了。C-D:PLX抑制了伴随遗忘的印迹细胞激活率的下降。受访者供图

遗忘机制始于分子的“导航”

“印迹细胞间的突触联系是存储记忆的‘仓库’”谷岩解释道,课题组要进一步剖析小胶质细胞引起印迹细胞激活率下降的具体机制。

通过免疫染色和高分辨率成像,研究人员发现成年海马体中的小胶质细胞仍然具有吞噬突触结构的能力。当抑制小鼠的小胶质细胞发生吞噬作用时,记忆的遗忘被显著阻断。这些结果表明小胶质细胞通过“吃掉”突触而介导了遗忘。

图3. 在小胶质细胞中发现了突触特异性成分,如突触前蛋白synaptophysin(Syn,A)和突触后蛋白PSD95(B),并且与小胶质细胞的溶酶体标记物Lamp1共标。受访者供图

素来被视作免疫细胞的小胶质细胞,何以“兼职”’记忆的消除?研究人员认为应当有相应的分子机制,并通过对比实验发现,在印迹细胞中阻断补体信号通路可以十分有效地抑制记忆的遗忘和印迹细胞激活率的下降。

“在高分辨率显微镜成像下,能看出C1q-补体信号通路就像一条猎狗,负责寻找并在记忆印迹细胞的一些突触做上标记,这样小胶质细胞就像有了导航图一般,一吃一个准。”王朗表示。

探寻记忆保留的新靶点

据了解,海马体的齿状回可以不断产生新生的神经元,称之为神经发生。齿状回中持续产生的新生神经元的整合会导致海马体神经环路中大量突触的重组与替换,从而导致先前建立的记忆被遗忘,尤其是在婴儿期。

为找出小胶质细胞介导的遗忘和神经发生介导的遗忘之间的关系,研究人员同时操纵了海马体神经发生和小胶质细胞,发现小胶质细胞介导的突触清除,对由神经发生引起或与之无关的遗忘均有参与。

课题组由此得出,小胶质细胞的突触吞噬作用可能是在没有神经发生的大脑区域,或缺乏神经发生的哺乳动物大脑中介导遗忘的一种更为普遍的机制。

“清除小胶质细胞或阻断补体通路可一定程度抑制遗忘,根据‘遗忘曲线’进行复习、加深对知识点的印象,也是让记忆印迹细胞和相应的突触联系更加活跃。这项工作为研究长期记忆的巩固和不良记忆的消除提供了前瞻性的基础铺垫” 谷岩告诉记者,随着研究的深入,未来可能对疾病导致的记忆损伤和记忆丢失有更清楚的理解。

“记忆还可细分为文字符号、图片影像等内容,比如视觉信息经过大脑二次处理后会储存在海马体当中,而不同类型的记忆在大脑中有不同的存储地点。”王朗表示,对小胶质细胞的介导遗忘功能在不同的大脑区域有着怎样的异同,团队将开展进一步研究。

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责任编辑:刘义阳

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